内分泌学と糖尿病の研究

非常に効果的な抗結核剤の設計のための分子標的としての DNA マイナーグルーブ

フェデリコ・ブルコリ

結核（TB）は、世界の死亡原因のトップ10に数えられ、
感染症の中で依然として死亡原因の第1位です。
有効な結核標的の数は依然として限られており、結核パンデミックと闘うための
新しい抗結核薬を生み出すには、新しい分子標的を特定するか、既存の分子標的を再利用すること
が重要です。この
目的のために、十分に特徴付けられたDNAマイナーグルーブを使用して、現在の結核薬とは異なる作用機序、つまりDNA結合を
備えた非常に効果的な抗結核プローブを開発できる可能性があります。DNAマイナーグルーブ結合剤は、個別のDNA配列を認識し、転写因子の活性を調節し、最終的に細胞死を引き起こすことができます。ディスタマイシン類似体およびピロロベンゾジアゼピン (PBD)-C8-ポリアミド複合体のライブラリを合成し、増殖が遅く病原性のMycobacterium tuberculosis H37Rv 株および Mycobacterium bovis BCG 株に対してスクリーニングし、DNase I フットプリント実験を使用して DNA 結合活性を評価しました。化合物は、細胞性および乾酪性肉芽腫の環境を再現するために、 pH 5.8 および 7.3 での低酸素誘導休眠の in vitro Wayne モデルを使用してもテストされました。PBD 複合体は、ある程度の細胞毒性を示しましたが、 M. tuberculosis および M. bovis に対して 0.04 ～ 5.19 μg/mL の範囲の最小発育阻止濃度 (MIC) 値で顕著な抗結核特性を示しました。 H37Rvactiveピロール(Py)-ピロール(Py)-チアゾール(Thz)-PBD は、 DNA 二重鎖の個別の配列 (6-8 核酸塩基) に高い親和性で結合し、低酸素、非複製 (NR) M. tuberculosis 培養物およびpH 7.3 の好気性細胞に対して 5.1 μg/mL で増殖阻害活性を示した。DNA マイナー グルーブ結合剤は、好気性および NR、休眠 M. tuberculosis に対する有望なリードとなる、顕著な抗結核活性を持つ注目すべき化学ツールである。