国際心臓血管研究ジャーナル

ゼブラフィッシュ胎児期（ダニオ・レリオ）における不整脈予防におけるエストロゲンと一酸化窒素の役割

ジョナサン・ウィナルスキーとジェームズ・ターナー

一酸化窒素 (NO) は、さまざまな生物の心血管系 (CVS) における心筋細胞の収縮と血管拡張の調節に重要であることがわかっているガス状メッセンジャー分子です。NO は、NO 合成酵素 (NOS) による L-アルギニンから L-シトルリンへの酵素変換を触媒することによって放出されます。NO は、人体内で 4 つの異なるアイソフォームで見つかります。しかし、CVS の筋小胞体 (SR) で最も顕著なアイソフォームは、ニューロン NO (nNOS または NOS1) です。研究により、NOS1 は心筋細胞の収縮と弛緩に重要であることがわかっています。より具体的には、NOS1 は心筋細胞のカルシウム (Ca2+) 放出の調節を保護すると考えられています。この現象は、特定のリアノジンの影響を受ける Ca2+ チャネルと受容体を介して発生し、興奮結合の発生を可能にします。これまでの研究では、異常に開いた SR リアノジン チャネルによる拡張期 Ca2+ 漏出が心室性不整脈の存在を増加させるという仮説が立てられてきました。この研究で提示された主な仮説は、nNOS の欠乏とエストロゲンによるその上流調節が、調節不全の S-ニトロシル化経路を介してゼブラフィッシュ胎児の心室性不整脈につながるという作用機序に焦点を当てています。また、この S-ニトロシル化経路は、通常、体全体に NO 効果を発揮する原因となる可溶性グアニル酸シクラーゼ (sGC)-GMP 媒介経路とは無関係であることが判明しました。さらに、この研究の目標は、胎児の CVS 活動を正常に戻す非常に効果的な救済治療を特定することでした。最も成功した治療オプションは、リアノジン チャネルを閉じる作用機序を持つヒダントイン誘導体であるダントロレンでした。 nNOS を欠乏させた魚の集団が 100% 不整脈になったとき、ダントロレンは治療パラダイムとして完全に成功しました。このデータにより、CVS 全体をよりよく理解できるだけでなく、心室性不整脈をよりよく理解できるようになります。