分子生物学と方法のジャーナル

乳がん患者の正常組織における接合子後モザイク変異

キム・リョンナム

これまでの数多くの研究により、がん組織における体細胞ドライバー変異について新たな知見が得られているものの、正常組織からがん組織への変異による悪性形質転換のメカニズムは依然として謎に包まれている。本研究では、乳がんの原因となる可能性のある接合子後モザイク変異を解明するため、乳がん患者12名の正常およびがん検体のペアサンプルの全エクソーム解析を行った。その結果、正常組織で変異アレル分率（VAF）が2%の接合子後モザイク変異PIK3CA p.F1002Cが見つかり、対応する乳がん組織ではそのVAFが20.6%増加していた。対応するがん組織で変異アレル分率がこのように拡大していることから、モザイク変異が乳がんの根底にある原因に関連している可能性が示唆される。接合子後モザイク変異は、SIFT_pred、Polyphen2_HDIV_pred、Polyphen2_HVAR_pred、LRT_pred、MutationTaster_pred、PROVEAN_pred、fathmm、MKL_coding_pred、MetaSVM_pred、およびMetaLR_predといった定評のある変異注釈ソフトウェアプログラムによって有害で​​あると推定されています。さらに、これらの患者において、22のストップゲイン、12のスプライシング部位、13のフレームシフト、および7の非同義変異を含む、61の有害で病原性の変異を発見しました。変異シグネチャ分析を実行することで、APOBECシチジンデアミナーゼおよび欠陥のあるDNAミスマッチ修復を含む、乳がん発生の根底にある3つの変異シグネチャを特定しました。これらの結果を総合すると、体細胞ドライバー変異に加えて、接合子後モザイク変異が、今後の乳がん発症の根底にある原因を突き止める上で、事前に注目する価値のある重要なターゲットとなる可能性があることが示唆されます。