臨床および実験腫瘍学ジャーナル

前立腺癌細胞における腫瘍抑制因子 NKX3.1 の消失は前立腺炎関連マイトジェンによって誘発される

ジョスア・デッカー、ガリマ・ジェイン、ティナ・キースリング、フィリップ・サンダー、マルギット・リッド、トーマス・TF・バース、ピーター・メラー、マーカス・V・クロナウアー、ラルフ・B・マリエンフェルト

目的:前立腺癌 (PCa) は高齢男性の癌関連死の主な原因です。前立腺癌発症の危険因子はいくつか特定されていますが、慢性前立腺炎の影響は依然として議論の的となっています。前立腺癌発症の重要なイベントは、前立腺の管腔上皮細胞におけるホメオボックスタンパク質 NKX3.1 の減少であり、これは癌の前段階の初期病変で観察されます。さらに、マウスモデルにおける Nkx3.1 の不活性化は前立腺上皮内腫瘍(PIN) 形成の高発生率をもたらし、NKX3.1 喪失の重要性を強調しています。本研究では、慢性前立腺炎中に発現することが知られている多様なサイトカインと成長因子が NKX3.1 発現に与える影響を明らかにすることを目的としました。

方法:前立腺摘出標本の炎症部位における NKX3.1 発現を免疫組織化学により測定した。サイトカインおよび成長因子刺激 PCa 細胞株における NKX3.1 タンパク質および mRNA レベルをウェスタンブロットおよび RTqPCR により測定した。アンドロゲン受容体 (AR) の転写活性をルシフェラーゼレポーターアッセイにより測定し、AR が NKX3.1 発現に与える影響を siRNA 媒介 AR ノックダウンにより測定した。

結果:前立腺癌細胞株を上皮成長因子 (EGF) で処理すると、NKX3.1 タンパク質と mRNA のレベルが劇的に減少しましたが、TNFα または IL-1α では中程度の効果しかありませんでした。さらに、EGF または PMA とイオノマイシンの組み合わせ (P+I) も AR レベルの減少を引き起こしました。ただし、NKX3.1 の減少は刺激後 1 時間ほどで観察されるのに対し、AR の減少は遅れて起こりました。P+I 誘発性の NKX3.1 タンパク質分解はプロテアソームに依存し、タンパク質キナーゼ C の影響を受けることを示しています。

結論:要約すると、炎症性有糸分裂因子が NKX3.1 および AR レベルを低下させ、それが前癌性 PIN 病変の発生に寄与する可能性があるという重要な役割を果たすという証拠を示します。