生化学および生理学ジャーナル

肝臓PPAR?はNAFLDに対して保護的である

ウォルター・ワーリ

肝臓は、食物摂取に応じて機能が変動する代謝恒常性の重要な器官です。マウスでは、PPARαの制御下で脂質分解に必要な遺伝子が出生前に転写されるため、新生児の肝臓は授乳時に乳汁からエネルギーを迅速に抽出できます。このメカニズムには胎児グルココルチコイド受容体（GR）-PPARα軸が関与しており、GRはプロモーターに結合することでPPARαの転写活性化を直接制御します。成体マウスでは、PPARαの欠失により脂肪酸分解が損なわれ、脂肪肝の前臨床モデルで肝臓脂質が蓄積します。これらの知見は、NAFLDで蓄積する脂質の主な供給源である脂肪細胞から放出される遊離脂肪酸の除去においてPPARαが中心的な役割を果たしていることを示しており、NAFLDの薬物標的としての肝臓PPARαの関連性を強調しています。FGF21は、ショ糖嗜好の制御など、有益な代謝効果を持つヘパトカインです。これは、糖摂取を制御するために転写因子 PPARα と ChREBP の両方によって制御されるユニークな肝臓遺伝子である Fgf21 にコード化されています。実際、炭水化物摂取に反応して肝臓 FGF21 が発現および分泌されるには ChREBP が必要です。興味深いことに、肝細胞特異的 PPARα ノックアウト マウスを使用した実験では、肝臓 PPARα がないと ChREBP は Fgf21 を誘導できないため、グルコース負荷の状況で PPARα が生理学的役割を果たしていることが明らかになっています。これらの観察結果は、FGF21 のグルコース媒介応答が ChREBP と PPARα の両方に依存していることを示唆しています。全体として、これらの発見は、NAFLD に蓄積する脂質の主な発生源である脂肪細胞から放出される遊離脂肪酸の除去において PPARα が中心的な役割を果たすことを示しているため、NAFLD の薬物ターゲットとしての肝臓 PPARα の関連性を強調しています。さらに、PPARα を標的とした薬物は、FGF21 を介して甘味嗜好を制御する ChREBP 誘導ループをサポートすることで、代謝恒常性に対する有益な効果の一部を発揮する可能性があることを示唆しています。