肥満と治療学ジャーナル

代謝性炎症ストレスと肝臓インスリン抵抗性におけるマイクロRNA-378

シャオ・チェン

問題の説明: マイクロRNA (miRNA) は、19～25 nt の長さを持つ非コード RNA であり、細胞分化、エネルギー代謝、慢性炎症などのさまざまな細胞プロセスで標的となり影響を与える mRNA の 3' 非翻訳領域 (3'-UTR) に結合して、転写後の遺伝子調節に関与します。マイクロRNA-378a (miR-378a) は、脂肪組織の黒化と癌の発症を調節すると報告されています。しかし、細胞ストレスと肝臓のインスリン抵抗性のシグナル伝達におけるその役割はまだ調査されていません。結果: ここでは、肝臓の miR378a 発現が、高果糖食、細菌性リポ多糖 (LPS)、炎症性サイトカイン TNFα などの炎症性代謝誘導因子によって調節されることを報告します。

その後、上昇した miR378a は PPARα の 3'-UTR に向けられ、ミトコンドリア脂肪酸のβ酸化を阻害し、ミトコンドリアストレスと ER を誘発しました。さらに、miR-378a は dsRNA 活性化タンパク質キナーゼ PKR 内の dsRNA 結合モチーフと直接相互作用し、キナーゼを活性化して炎症ストレスを維持し、肝臓でのインスリンシグナル伝達を緩和することがわかりました。miR-378a の遺伝的枯渇により、肝細胞はミトコンドリアストレスと ER から救われました。

フルクトースとLPSによって誘発される全身性炎症とインスリン抵抗性。結論と重要性：この研究は、miR-378aが代謝性炎症ストレスのメディエーターであり、インスリン抵抗性の開始に寄与することを初めて実証しました。また、特定のmiRNAがPKRタンパク質キナーゼと直接相互作用して活性化し、ミトコンドリアと緊急治療室間のストレスシグナル伝達を維持できることも明らかにしました。この発見は、mRNAレベルでの標的遺伝子に加えて、miRNAがRNA結合タンパク質と相互作用してタンパク質レベルで直接制御効果を発揮できることを実証することにより、miRNAの生理学的機能を大幅に拡大します。

この研究の結果は、インスリン抵抗性および関連するメタボリックシンドロームの予防と治療における医薬品ターゲットとして miR-378a を使用する根拠となる可能性があります。インスリン抵抗性の病因には、内皮細胞 (EC) を含む複数の細胞タイプにおける調節不全の遺伝子の発現と機能が関係しています。マイクロ RNA を介した遺伝子発現調節などの転写後メカニズムは、EC 機能の調整によってインスリン作用に影響を与える可能性があります。私たちのデータは、インスリン抵抗性の発生を制御する上での脂肪組織の EC 機能の重要性を強調しています。

肝細胞が重度に損傷を受けると、炎症因子やサイトカインによってさまざまなシグナル伝達経路が引き起こされ、肝線維症のプロセスに関与します。マイクロRNAファミリー（miRNA）は、これらのシグナル伝達経路を相乗的に制御する可能性のあるいくつかのmiRNAで構成されています。しかし、肝線維症におけるmiRNAファミリー全体の役割を理解することは困難です。研究が進むにつれて、いくつかのmiRNAファミリーが特定のシグナル伝達経路の協調的制御を通じて肝星細胞の活性化と肝線維症に関連していることが示唆されています。

肝線維化の過程では、miR-29 ファミリーが主にホスファチジルイノシトール 3 キナーゼ / AKT シグナル伝達経路を調節し、細胞外マトリックスの蓄積を調節することで細胞のアポトーシスを誘導します。miR-34 ファミリーは肝星細胞の活性化を誘導することで肝線維化の進行を促進し、miR-378 ファミリーはグリシン依存的にこのプロセスを抑制します。miR-15 ファミリーは主に細胞増殖を促進し、アポトーシスを誘導します。miR-199 ファミリーと miR-200 ファミリーは細胞外マトリックスの沈着と線維化促進サイトカインの放出に関与しています。これらの miRNA ファミリーのメンバーは、肝線維化と肝星細胞の活性化に関連するシグナル伝達経路に関与する遺伝子を集合的にまたは個別に標的とすることで、線維化促進または抗線維化機能を果たします。したがって、miRNA ファミリーに基づく分子メカニズムを十分に理解することで、将来的に肝線維症の標的分子治療に新たなアイデアがもたらされる可能性があります。